Dovitinib di seconda linea nelle pazienti con carcinoma dell'endometrio FGFR2-mutato o FGFR2-non-mutato avanzato o metastatico
Mutazioni attivanti FGFR2 si trovano nel 10-16% dei tumori primari dell’endometrio e offrono l'opportunità di una terapia mirata.
E’ stata valutata la sicurezza e l'attività di Dovitinib, un potente inibitore della tirosin-chinasi dei recettori del fattore di crescita dei fibroblasti, recettori VEGF, PDGFR-beta e c-KIT, come terapia di seconda linea sia in pazienti con cancro dell’endometrio FGFR2-mutato ( FGFR2-mut ) che in quelle con cancro dell’endometrio FGFR2-non-mutato ( FGFR2-non-mut ).
Nello studio in due fasi, di fase 2, non-randomizzato, con due gruppi, sono state arruolate donne adulte che hanno avuto progressione della malattia dopo chemioterapia di prima linea per cancro dell’endometrio avanzato o metastatico da 46 Centri clinici in 7 Paesi.
Le donne sono state raggruppate secondo stato di mutazione FGFR2 ed è stato somministrato a tutte Dovitinib ( 500 mg al giorno, per via orale, con un programma di 5 giorni on e 2 giorni off ) fino a progressione della malattia, tossicità inaccettabile, morte, o sospensione dello studio per qualsiasi altra ragione.
L'endpoint primario era la percentuale di pazienti in ciascun gruppo senza progressione a 18 settimane.
Per ogni gruppo, la seconda fase dello studio ( arruolamento di 20 pazienti aggiuntive ) poteva procedere se almeno 8 delle prime 20 pazienti trattate fossero state libere da progressione a 18 settimane.
L'attività è stata valutata in tutte le pazienti arruolate e la sicurezza è stata valutata in tutte le pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di Dovitinib.
Delle 248 pazienti con risultati pre-screening di FGFR2, 27 ( 11% ) avevano cancro dell'endometrio FGFR2-mut.
Tra il 2012 e il 2013 sono stati arruolati 22 pazienti nel gruppo FGFR2-mut e 31 pazienti nel gruppo FGFR2-non-mut.
7 ( 31.8% ) pazienti nel gruppo FGFR2-mut e 9 ( 29.0% ) nel gruppo FGFR2-non-mut erano libere da progressione a 18 settimane.
Sulla base di criteri predefiniti, nessun gruppo è passato alla seconda fase: 7 ( 35% ) delle prime 20 pazienti nel gruppo FGFR2-mut erano libere da progressione a 18 settimane, così come 5 ( 25% ) delle prime 20 nella popolazione FGFR2-mut.
I tassi di eventi avversi emergenti dal trattamento sono stati simili tra i gruppi e gli eventi erano più frequentemente gastrointestinali.
Nel complesso, i più comuni eventi avversi di grado 3 o 4 sospettati di essere correlati al farmaco in studio sono stati ipertensione ( 9 pazienti [ 17% ] ) e diarrea ( 5 [ 9% ] ).
Gli eventi avversi gravi più frequentemente riportati sospettati di essere correlati al farmaco in studio sono stati embolia polmonare ( 4 pazienti [ 8% ] ), vomito ( 4 [ 8% ] ), disidratazione ( 3 [ 6% ] ) e diarrea ( 3 [ 6% ] ).
Solo una morte è stata ritenuta correlata al trattamento: una paziente nel gruppo FGFR2-non-mut è morta per arresto cardiaco con il contributo della embolia polmonare ( grado 4, sospettata di essere correlata al farmaco in studio ) 4 giorni prima.
Dovitinib in seconda linea nel carcinoma dell'endometrio avanzato o metastatico FGFR2-mut e FGFR2-non-mut ha presentato attività come singolo agente, anche se non ha raggiunto i criteri prespecificati dello studio.
Gli effetti del trattamento osservati sembravano indipendenti dallo stato di mutazione FGFR2.
Questi dati devono essere considerati esplorativi e sono necessari ulteriori studi. ( Xagena2015 )
Konecny GE et al, Lancet 2015;16:686-694
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